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https://doi.org/10.14943/doctoral.k13066

https://hdl.handle.net/2115/70443

多硫酸ペントサン : 関節リウマチの効果的な治療法およびサイトカイン誘発破骨細胞分化制御の新規薬剤としての検討

英語

2018-03-22

Hokkaido University

x, 108p

炎症性関節症では、滑膜の異常増殖と関節を構成する骨軟骨の著しい破壊がみられる。関節リウマチなど、関節炎における関節破壊は、肥厚した滑膜内や滑液中に増加するマクロファージの数に比例して悪化する。炎症を発現した関節構造の生物学的な反応に対する多角的な研究は、関節の病理学的変化を理解することとそれによる治療法の開発には不可欠である。本研究は、次の二つ事象について検討した。まず、犬の関節リウマチにおいて重要な役割を持つ滑膜細胞と破骨細胞の分化能を解明すること、次に、破骨細胞分化および炎症性関節症における多硫酸ペントサン（PPS）の病態修飾効果を評価することを目的にした。滑膜には、変形性関節症、関節リウマチ、前十字靭帯断裂や膝蓋骨内方脱臼などに関連した関節疾患における主要な病態生理が存在する。検討の結果、前十字靭帯断裂や膝蓋骨内方脱臼に関連した関節炎では、それらによって誘導される関節内の炎症の度合いによって滑膜に存在する多分化細胞の分化能が変化することがわかった。さらに、炎症性因子によって刺激を受けた間葉系幹細胞はその分化能が高まることが示された。関節リウマチ罹患関節内の滑膜細胞からは炎症性プロスタグランディンや、インターロイキン（IL）-1、腫瘍壊死因子（TNF）-α、IL-17などの炎症性サイトカインが産生されることがわかっており、それらはすべて破骨細胞による骨破壊を誘導する因子であるが、ここではIL-1βによる犬破骨細胞分化抑制、骨破壊におけるIL-17のメカニズムの解明に加え、IL-17によるマトリックスメタロプロテイナーゼ（MMP）9発現抑制の根拠を明らかにした。PPSは半合成硫酸化多糖であり、西洋ブナから硫酸エステル化によって薬剤として製造されている。過去の in vitro や in vivo の研究成果から、PPSには関節軟骨・骨の保護効果や滑膜炎の制御など変形性関節症に対する病態修飾薬（DMOAD）としての能力があることが示されている。本研究では、PPSは破骨細胞分化を抑制し、骨粗鬆症や他の過剰な骨吸収を伴う骨疾患の治療薬になる可能性および臨床試験における薬理作用の検討に有益な情報が示された。PPSはその長期間投与における高い安全性から、炎症性病態への治療に活用しうることが示されてきた。そこで、コラーゲン誘発性関節炎（ラット）に対する抗関節炎効果について検討した。その結果、関節炎による関節破壊を抑制し、関節炎の進行を遅らせることができることが示唆された。以上の結果から、関節リウマチモデル動物におけるPPSの特筆すべき抗関節炎効果が示され、このことはPPSの破骨細胞分化抑制効果と関連していると考えられた。このことを結論付けるため、滑膜細胞や破骨細胞の分化様式を再現し、それにおけるPPSの関与を明らかにした。

2018-03-22

甲第13066号

博士(獣医学)

(主査) 教授 奥村 正裕, 教授 昆 泰寛, 准教授 細谷 謙次, 講師 坂本 健太郎

獣医学研究科（獣医学専攻）

博士論文

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