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https://doi.org/10.14943/doctoral.k15023

https://hdl.handle.net/2115/89304

酸化LDL受容体LOX-1シグナルを介した腫瘍血管内皮細胞による好中球遊走促進とがん転移誘導

日本語

2022-03-24

Hokkaido University

47p

先進国の２大死因である「がん」と「循環器疾患」が相互に関連していることが疫学調査を中心に報告されているが、その分子基盤の多くは不明である。両疾患の病変部で共通して豊富に存在することが報告されている分子のひとつに Biglycan がある。Biglycan は低密度リポタンパク質 (Low density lipoprotein:LDL) に対する強い結合能を有するプロテオグリカンの１種であり、アテローム性動脈硬化巣と高転移性腫瘍組織の血管に豊富に存在することが報告されている。血管壁への LDL の蓄積はアテローム性動脈硬化症の発症過程の最重要事項のひとつであるが、その一方でがん悪性化との関連に関する報告はほとんど存在しない。そこで我々は、がんの転移過程における腫瘍組織への LDL 蓄積の重要性を検証することを目的に研究を行った。まず、免疫組織学的解析を実施したところ高転移性の腫瘍組織には豊富なLDL が含まれていた。加えて、高転移性腫瘍移植マウスでは血中の酸化 LDLが高値を示していたことから、高転移性腫瘍組織で LDL の酸化が亢進していると考えられた。興味深いことに、酸化 LDL の受容体のひとつであり、循環器疾患発症の重要分子として知られている Lectin-like oxidized LDL Receptor-1(LOX-1) が高転移性の腫瘍血管内皮細胞で高発現していることがわかった。このことは、高転移性腫瘍血管内皮細胞は LOX-1 を介して周囲に豊富に存在する酸化 LDL をがん転移の促進に利用している可能性を示唆していると考えられる。酸化 LDL 形成における好中球の重要性が知られていたことから、次に高転移性腫瘍組織中の好中球の蓄積と活性化の程度を観察した。すると、高転移性腫瘍組織において顕著な好中球蓄積と活性化が認められた。そこで、好中球の遊走と活性化における LOX-1 の関与を評価したところ、 LOX-1 の発現は血管内皮細胞からの CCL2 分泌を介して好中球の遊走を促進することが明らかとなった。CCL2 の分泌は酸化 LDL 添加によって増強された。最後に、腫瘍血管内皮細胞または腫瘍間質における LOX-1 発現が実際にがんの転移を促進するかどうかを検証するために in vivo での LOX-1 抑制実験を行ったところ、LOX-1 の抑制が肺転移を減少させる傾向があることが示された。以上の結果から、腫瘍血管内皮細胞における酸化 LDL /LOX-1 シグナルが好中球の誘引を介して高転移性の腫瘍微小環境形成につながっている可能性が示唆された。

2022-03-24

甲第15023号

博士(歯学)

(主査) 教授 樋田 京子, 教授 北川 善政, 教授 飯村 忠浩

歯学院（口腔医学専攻）

博士論文

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