北海道歯学雑誌 = Hokkaido Journal of Dental Science;第33巻 第2号

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口腔癌におけるPTP4A1 のシスプラチン内因性耐性メカニズム

岡田, 知之

Permalink : http://hdl.handle.net/2115/52450
KEYWORDS : PTP4A1;シスプラチン;薬剤耐性

Abstract

シスプラチンは頭頸部癌の治療で最も一般的に用いられる薬剤である.しかし,時に期待した治療効果が得られないケースがあり,それを予測することは困難である.抗癌剤耐性遺伝子には,細胞内で元来発現は低いが,抗癌剤に暴露されたときに反応性に発現が上昇して耐性の原因となる獲得性耐性遺伝子と,元来発現が高くそれが原因で耐性を示す内因性耐性遺伝子の2種類がある.ヒト口腔がん細胞株HSC-3よりシングルセルクローニングを行い,シスプラチン投与前にその癌のシスプラチン感受性を評価するマーカーをみつけるため内因性耐性遺伝子のみを同定し,いくつかの耐性遺伝子の候補を見出した.そのうち,チロシンフォスファターゼのひとつであるPTP4A1(Protein Tyrosine Phosphatase type 4A1)遺伝子に着目し実験を行った.樹立した耐性株と感受性株でPTP4A1 mRNAの発現を比較したところ,耐性細胞株では感受性細胞株にくらべPTP4A1の発現量が高かった.次に,PTP4A1を過剰発現させた細胞及びknockdownさせた細胞を用いて,PTP4A1の発現とシスプラチン感受性について検討したところ,過剰発現した細胞はシスプラチン抵抗性が上昇し,knockdownした細胞ではシスプラチン抵抗性が減弱した.生存シグナルであるAKTのリン酸化とアポトーシスシグナルであるcleaved PARPをWestern blottingで検索したところ,PTP4A1を過剰発現させるとAKTのリン酸化が上昇し,シスプラチン存在下でもAKTのリン酸化は高く,cleaved PARPは減少した.逆にPTP4A1をknockdownさせるとAKTのリン酸化の低下とcleaved PARPの増加を認めた.以上の所見は,PTP4A1がシスプラチン耐性に関連する遺伝子で,そのメカニズムにはAKTのリン酸化が重要であることが示唆された.

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